Microenvironnement, Signalisation et Cancer (MicroCAN)

Nos données attribuent un rôle nouveau de l’environnement mécanique et fibrotique dans l’adaptation et la résistance thérapeutique des cellules de mélanome et établissent un lien original entre les propriétés physico-chimiques de la matrice extracellulaire et la biologie des cellules de mélanome.

L’inhibition thérapeutique de la voie oncogénique BRAF in vivo induit une reprogrammation matricielle qui conduit à une rigidification du collagène favorisant la formation de foyers de résistance et la rechute métastatique. Cet axe a pour objectifs d’améliorer nos connaissances du dialogue mécanique entre les cellules tumorales et le réseau matriciel, et de mieux appréhender les processus impliqués dans la plasticité phénotypique et métabolique au sein des niches de résistance. Dans ce projet, nous étudions l'implication d'acteurs que nous avons identifiés (récepteurs aux collagènes DDR1/2 et cluster pro-fibrotique miR-143/145) et conduisons en parallèle des analyses globales de transcriptomique, métabolomique et protéomique afin d’identifier de nouvelles voies de régulation impliquées dans les réponses aux changements de rigidité et leur rôle dans la biologie des cellules de mélanome.

Dans le mélanome, la charge mutationnelle due à l'exposition UV et un indice de prolifération élevé augmentent la dépendance aux mécanismes contrôlant le stress protéotoxique, tel que le système ubiquitine-protéasome (UPS). Cibler l'UPS représente donc une stratégie prometteuse contre les mélanomes avancés et métastatiques. La réaction s'opposant à la conjugaison de l’ubiquitine est la déubiquitination par des protéases appelées DéUBiquitinases (DUBs). Une stratégie basée sur des criblages pharmacologiques et génétiques nous a permis d'identifier plusieurs DUBs comme moteurs de la survie, de la prolifération et de la tolérance aux médicaments des cellules de mélanome. L'objectif de ce projet est de mieux comprendre le rôle des DUBs identifiées lors de la reprogrammation biomécanique et métabolique du mélanome et la réponse thérapeutique.