Florent MURCY

Equipe de recherche

HEMAtometabolism and METAinflammation (HEMAMETABO)

Le rôle de la glutaminolyse hépatique dans l’athérosclérose

Résumé :

Les maladies cardiovasculaires, principale cause de mortalité dans le monde avec 17 millions de morts chaque année, représentent un problème majeur de santé publique . Malgré les thérapeutiques existantes visant à rétablir l’homéostasie lipidique, la prévalence de ces maladies ne cesse d’augmenter et de nouvelles cibles doivent être recherchées. Récemment, de nouveaux facteurs ont été identifiés comme acteurs potentiels dans le développement des plaques d’athérosclérose. Parmi eux, la glutamine, un acide aminé conditionnellement essentiel, et son métabolisme ont été associés à l’incidence des maladies cardiovasculaires et à l’inflammation. Au sein de notre organisme, deux enzymes majeures sont impliquées dans le contrôle des flux de cet acide : la glutaminase 2 (GLS2) qui métabolise la glutamine en glutamate et la glutamine synthétase (GS) qui permet la réaction inverse.

 Au cours de notre étude, nous avons tout d’abord étudié l’effet du blocage de l’une ou l’autre de ces enzymes dans un modèle murin d’athérosclérose grâce à l’injection d’un virus adéno-associé (AAV) ou de méthionine sulfoximine. Alors que l’inhibition de la GS n’a que peu d’impact sur le développement des lésions, la déficience en GLS2 entraine une augmentation de la taille de la plaque. Aucune modification majeure des facteurs de risque cardiovasculaires classiques ni même de l’inflammation n’a été associée à l’augmentation des niveaux de glutamine plasmatique en l’absence de GLS2. En faisant des analyses du profil transcriptionnel du foie et des aortes des animaux déficients pour la GLS2, nous avons remarqué que de nombreux gènes impliqués dans le remodelage de la matrice extracellulaire et dans l’interaction cellules/matrice étaient dérégulés. Les diverses colorations et marquages immunofluorescents des plaques ont corroboré le séquençage et identifié des éléments supportant l’hypothèse d’une fragilisation de la matrice extracellulaire. La redistribution des flux de glutamine a en effet entrainé des modifications d’enzymes impliquées dans le remodelage matriciel. En particulier, l’activité de la transglutaminase 2 (TGM2), l’une des enzymes garantes de l’intégrité de la matrice, était augmentée. D’un point de vue thérapeutique, nous avons étudié la surexpression hépatique de la GLS2. Dans nos modèles murins surexprimant l’enzyme, nous avons constaté une diminution de la taille des plaques ainsi qu’une baisse de la glutamine plasmatique.

La GLS2 semble alors être un nouvel acteur dans la prévention de l’athérosclérose non seulement en maintenant l’homéostasie des cellules mais aussi en garantissant l’intégrité du milieu dans lequel elles évoluent. Il serait intéressant d’explorer cette nouvelle cible à l’heure où les thérapeutiques semblent s’essouffler.

Mots Clefs :

Athérosclérose, Glutamine, Glutaminase, Cardiovasculaire, Métabolisme, Foie