Marina BLANC

Equipe de recherche

HEMAtometabolism and METAinflammation (HEMAMETABO)

La protéine Bax Inhibitor 1 protège des désordres métaboliques et de la mort cellulaire programmée au sein des cellules β pancréatiques

Résumé :

L’obésité est un problème de santé publique majeur au niveau mondial. En France, plus de 50% de la population est en surpoids ou obèse. L’obésité s’accompagne de pathologies incluant le diabète de type 2 (DT2) dont la prévalence ne cesse d’augmenter corrélant à celle de l’obésité. La résistance à l’insuline au sein des tissus périphériques (foie, muscles, tissu adipeux) ainsi qu’une perte progressive des cellules β du pancréas, participent au développement du diabète de type 2. Les cellules β pancréatiques possèdent un Réticulum Endoplasmique (RE) très développé permettant de répondre efficacement aux fluctuations rapides de la glycémie, conséquences de l’apport journalier en nutriments.  Dans ce contexte, l’augmentation accrue de la synthèse de l’insuline par les cellules β pancréatiques, peut engendrer une accumulation de protéines mal-conformées, y compris de l’insuline elle-même, au sein du RE activant une voie de signalisation appelée la réponse aux protéines mal-conformées ou Unfolded Protein Response (UPR).
Les études ont montré que lors de l’obésité, l’activation chronique de la réponse UPR participe au développement de la résistance à l’insuline et à la mort des cellules β par apoptose, via des mécanismes moléculaires restant à mieux caractériser. Cette réponse UPR est médiée par trois protéines senseurs transmembranaires : PERK, ATF6 et IRE1α. Nous nous sommes intéressés plus particulièrement à IRE1α, une protéine unique dans l’évolution, par sa double activité enzymatique : une activité sérine/thréonine kinase et une activité endoribonucléase (RNase). Nous avons pu caractériser son dialogue avec la protéine anti-apoptotique : Bax Inhibitor 1 (BI-1), également ancrée à la membrane du RE et capable d’inhiber l’activité RNase d’IRE1α. Nous avons tiré avantage des souris déficientes pour BI-1 (souris BI-1 KO) dans nos études. Nos résultats montrent que les souris BI-1 KO développent une hyperglycémie basale avec l’âge ainsi qu’une intolérance au glucose, en comparaison aux souris BI-1 sauvages. Ce phénotype est aggravé lors d’un régime cétogène. Les souris BI-1 KO présentent une diminution de l’insulinémie, et une diminution de la sécrétion d’insuline en réponse à une injection au glucose, in vivo. Nos analyses montrent une augmentation significative des niveaux sériques de la lipase pancréatique, corrélant à une augmentation de la mort par apoptose au sein des îlots pancréatiques, des niveaux circulant de cytokines pro-inflammatoires et de l’infiltration de neutrophiles au sein des îlots pancréatiques. En combinant des analyses biochimiques et géniques, cette étude permet de mettre en évidence un lien entre la mort cellulaire des cellules β et une suractivation de la voie de signalisation d’IRE1α, en particulier de son activité RNase, au sein des souris BI-1 KO. En effet, les îlots pancréatiques isolés à partir des souris BI-1 KO s’avèrent également plus vulnérables à la mort induite par des inducteurs chimiques spécifiques du stress du RE et présentent une augmentation significative des niveaux d’expression de gènes et de protéines associées spécifiquement à la signalisation de l’activité RNase d’IRE1α, tels que XBP1 et CHOP, ex vivo. Enfin, l’utilisation d’un inhibiteur pharmacologique spécifique de l’activité RNase d’IRE1α normalise l’hyperglycémie, les niveaux d’insuline et de lipases pancréatiques sériques.

En conclusion, le couple BI-1 - IRE1α jouerait un rôle central lors du développement du DT2. Normaliser l’expression de la protéine BI-1 ou cibler l’activité RNase d’IRE1α apparaissent comme des cibles thérapeutiques prometteuses du DT2. 

Mots Clefs :

Diabète de Type 2, Cellule β pancréatique, Unfolded Protein Response, IRE1α, BI-1, Apoptose, Inflammation, Inflammasome, Désordres Métaboliques.