Marion Janona

Equipe de recherche

HEMAtometabolism and METAinflammation (HEMAMETABO)

Etude du dialogue entre la réponse UPR et l’inflammasome dans le carcinome hépatocellulaire

Résumé :

Forme la plus courante de cancer primitif du foie, le carcinome hépatocellulaire (CHC) constitue la 3ème cause de décès par cancer en 2020. Plus de 80 % des cas de CHC surviennent dans le cadre de maladies chroniques du foie. Avec une incidence croissante de l'obésité, la forte prévalence de la stéatose hépatique non alcoolique (MAFLD) dans le monde, le diabète et une population toujours vieillissante, le CHC est la cause de mortalité liée au cancer qui augmente le plus rapidement.
Le CHC constitue un véritable défi clinique, 80 % des patients atteints de CHC étant diagnostiqués à un stade tardif avec des options thérapeutiques limitées. Le sorafénib, un inhibiteur multi-kinase, présente un effet modeste sur la survie des patients avec des effets secondaires considérables. Récemment, l'immunothérapie a donné des résultats prometteurs, mais limités. Améliorer notre connaissance des mécanismes moléculaires du CHC est vitale afin de sélectionner de nouvelles cibles thérapeutiques pour améliorer son traitement.
Les différents facteurs de risque du CHC (stéatohépatite, consommation chronique d'alcool, hépatites virales et diabète) modifient l'homéostasie des cellules hépatiques, entraînant un « stress du réticulum endoplasmique (RE) ». Ce stress du RE initie une réponse intra-cellulaire, conservée au cours de l'évolution, appelée la réponse aux protéines mal-conformées (UPR). Cette réponse UPR est régie par trois protéines transmembranaires localisées au niveau du RE : IRE1, PERK et ATF6. L'UPR apparaît un acteur clé dans la transformation maligne du foie, soutenant les principales caractéristiques du CHC. Des marqueurs de l’UPR ont également été rapportés dans des stades précancéreux précédant le CHC, notamment la MASH. Précédemment, l’équipe a mis en évidence un dialogue entre les voies de l’UPR et l’inflammasome dans la transition stéatose-MASH.
Dans cette thèse, nous avons émis l’hypothèse que les voies de la réponse UPR, particulièrement la IRE1a et son dialogue avec l’inflammasome, puissent jouer un rôle crucial dans le CHC.
L’objectif de cette thèse a donc été d’étudier ce potentiel dialogue entre les voies de l’UPR, IRE1α et l’inflammasome dans le CHC. Tout d’abord, nous avons mis en évidence une mobilisation constitutive de l’activité endoribonucléase (RNase) d’IRE1α au sein de biopsies de patients CHC et de quatre lignées tumorales de CHC humains. Nos résultats montrent que l’activité RNase d’IRE1α est fonctionnelle dans les lignées de CHC et conjointe à l’activation de l’inflammasome.
Par des approches de gain et perte de fonction (inhibiteurs pharmacologiques, inhibition génique par ‘’RNA silencing’’ et surexpression d’XBP1), des approches transcriptomiques (RNAseq) et biochimiques, des analyses en microscopie électronique, réalisées conjointement au sein de lignées humaines de CHC et de deux modèles murins pré-cliniques de CHC (modèle xénogreffe et modèle ‘’DEN’’), ce travail met en évidence la mobilisation de l’activité RNase d’IRE1a dans le CHC, et la régulation IRE1a-sXBP1 dépendante de l’inflammasome.
Nous montrons le bénéfice thérapeutique d’inhibiteurs pharmacologiques d’IRE1α « seuls », notamment du MKC8866 actuellement en phase 2 dans le cancer du sein triplement négatif. De surcroit, ces inhibiteurs renforcent les propriétés favorables du sorafénib : augmentation de l’apoptose, diminution de la viabilité, de la progression tumorale et de l’activation de l’inflammasome. Cette combinaison conduit à une diminution significative du volume tumoral in vivo via des mécanismes pro-apoptotiques dépendants paradoxalement de la réponse UPR-elle même, et également une diminution de l’inflammation systémique et de l’inflammasome.
Cette étude ouvre donc une nouvelle perspective thérapeutique pour les patients atteints de CHC. L’utilisation d’inhibiteurs pharmacologiques spécifiques de l’activité RNase d’IRE1α représenterait une stratégie thérapeutique novatrice dans le traitement du CHC, un enjeu de santé public majeur.

Mots clés :

CHC, cancer du foie, IRE1α, UPR, inflammasome NLRP3, traitements pharmacologiques