Lauriane BLOT

Equipe de recherche

Etude des mécanismes moléculaires impliqués dans la pigmentation et le mélanome par une approche translationnelle

Résumé

CLEC12B a été identifié pour la première fois comme étant un récepteur inhibiteur exprimé par les cellules myéloïdes qui neutralise la cytotoxicité médiée par les cellules NK. CLEC12B est un récepteur de lectine de type C (CLR) possédant un domaine ITIM, mais dont la signalisation en aval et le ou les ligands restent en grande partie inconnus. Au cours des 30 dernières années, une fonction de présentation d'antigène des mélanocytes a émergé en raison de leur nature dendritique, de leur position stratégique dans la peau et de leur capacité phagocytaire. Dans un contexte de vitiligo, notre équipe a montré que l'activation de CXCR3B, le récepteur des chimiokines immunitaires CXCL9, CXCL10 et CXCL11, induit l'apoptose des mélanocytes humains en culture. Les mélanocytes restants, activés par la production d'IFNγ, expriment des marqueurs de costimulation, déclenchant ainsi la prolifération des lymphocytes T et l'immunité anti-mélanocytaire qui en résulte. De récents résultats de notre équipe ont montré que CLEC12B est principalement exprimé par les mélanocytes humains et joue un rôle important dans la régulation de la pigmentation cutanée, mais également dans la prolifération du mélanome.
Dans ce projet, nous avons cherché à déterminer le rôle de CLEC12B dans l'immunité de la peau en utilisant des mélanocytes humains primaires provenant de donneurs sains. Nous démontrons ici que CLEC12B est essentiel à la production d'IFNγ et des chimiokines innées CXCL9, CXCL10 et CXCL11 par les mélanocytes, comme le montre la modulation de l'expression de CLEC12B à l'aide de techniques de surexpression ou d’extinction génique. Cette régulation se fait via la phosphorylation du domaine ITIM de CLEC12B, comme le montre la forme mutée du gène CLEC12B. De plus, CLEC12B peut non seulement moduler la production de chimiokines mélanocytaires, mais il est également capable d’augmenter directement le chimiotactisme des cellules immunitaires de la peau et donc de déclencher une immunité adaptative à long terme. D'un point de vue signalisation, nous montrons que CLEC12B module la voie de signalisation de l’IFNγ via l'axe STAT1/IRF1. De plus, CLEC12B potentialise l’effet de l’IFNγ dans les mélanocytes activés, induisant ainsi une plus grande production de chimiokines innées et in fine une plus grande chimio-attraction des cellules immunitaires. Nous avons également démontré que CLEC12B interagit directement avec Staphylococcus aureus et Escherichia coli et module une réponse immunitaire innée contre ces bactéries opportunistes présentes sur la peau via l'axe STAT1/IRF1/CXCL9. Enfin, nous avons montré que CLEC12B détecte des motifs présents sur les mélanocytes, les fibroblastes et les macrophages pro- et anti-inflammatoires, mais son ou ses ligands restent encore à être identifiés. Dans l’ensemble, ces résultats démontrent que CLEC12B est un acteur important dans l’immunité cutanée innée en modulant la production d’IFNγ et de chimiokines immunitaires, mais également dans l’immunité adaptative en modulant le chimiotactisme des cellules immunitaires via la phosphorylation de son domaine ITIM. Ce mécanisme présente un grand intérêt car l'IFNγet le recrutement de cellules immunitaires sont des étapes initiales clés impliquées dans l'inflammation de nombreuses pathologies de la peau, faisant de ce récepteur une cible thérapeutique intéressante pour le traitement de maladies infectieuses, des troubles cutanés inflammatoires et pigmentaires, ainsi que du cancer ; tout cela pouvant être directement immuno-régulé par CLEC12B dans les mélanocytes. Cette nouvelle perspective prometteuse reste encore à être testée dans de futures études.

Mots clés

CLEC12B, récepteur lectine de type C, mélanocyte, immunité, IFNγ, chimiokines