Adrien KRUG

Equipe de recherche

Métabolisme, cancer et réponses immunes (mCARE)

Identification de nouvelles approches thérapeutiques pour les lymphomes T périphériques

Résumé :

Le lymphome Angioimmunoblastique T (AITL) est un cancer hématologique extrêmement rare et invasif pour lequel il n’existe, à l’heure actuelle, aucune stratégie thérapeutique spécifique et efficace. Les échantillons de patients étant très rares, certains modèles murins ont émergé ces dernières années afin de pouvoir établir un terrain d’étude. Parmi ces modèles, nous pouvons citer la souris « plck-GAPDH » qui présente une surexpression de l’enzyme glycolytique GAPDH exclusivement dans les lymphocytes T et qui à un âge avancée (18 mois ou plus) développe une pathologie équivalente à l’AITL humain. Ces souris développent des signes cliniques similaires à l’AITL tels que la splénomégalie, l’élargissement des ganglions, la surreprésentation de la sous-population des lymphocytes Tfh CD4+ PD1high CXCR5+ ICOS+ largement prolifératives et clonales et étroitement liés aux lymphocytes B des centres germinatifs eux aussi largement présents dans le microenvironnement tumoral.

Par ailleurs, le métabolisme est un aspect extrêmement important dans le cas de cancers et suscite de plus en plus la curiosité quant à son importance dans l’apparition et la progression tumorale et donc de par son éventuel ciblage thérapeutique. Ainsi, dans le cas de l’AITL, le modèle plck-GAPDH m’a permis d’identifier la phosphorylation oxydative comme source d’énergie majoritaire de la population tumorale, les cellules T CD4+ PD1high. Le ciblage thérapeutique de cette voie via des inhibiteurs du Complexe I de la chaine respiratoire mitochondriale tel que la metformine ou l’IACS-010759 ont permis l’augmentation de survie de souris présentant un lymphome AITL ainsi que l’élimination de cellules tumorales humaines in vitro. Des analyses de protéomique et de métabolomique ont également permis de mettre en avant l’importance du métabolisme lipidique dans cette pathologie via la surexpression de la voie de Kennedy (la voie lipidique CDP-choline) ainsi qu’une augmentation de l’oxydation des acides gras via la bêta-oxydation. La voie de Kennedy mène à la synthèse de phosphatidylcholine, un composant majeure dans la membrane cellulaire et très important pour la prolifération des cellules cancéreuses et la bêta-oxydation assure un équilibre du métabolisme lipidique global.

Une inhibition de ces voies par l’utilisation d’etomoxir, inhibant la protéine CPT1, importante pour l’entrée des acides gras de le cycle de la bêta-oxydation, a également permis une meilleure survie des souris AITL ainsi qu’une meilleure élimination de cellules malignes humaines in vitro. De plus, l’utilisation de MN58b, un inhibiteur de la voie de Kennedy a montré dans notre modèle AITL murin préclinique une réduction de la taille des tumeurs jusqu’ à leur disparition. Dans des biopsies des patients AITL le même traitement a également permit l’élimination des cellules CD4+ AITL.
En plus du ciblage métabolique, la thérapie génique à récemment apporté de nouvelles stratégies thérapeutiques en oncohématologie dont la stratégie de cellules CAR T. Grâce à cela, j’ai pu utiliser des vecteurs lentiviraux ciblant les cellules CD8 (exprimé par les cellules cytotoxiques saines) afin de les transduire et leur faire exprimer spécifiquement un récepteur chimérique CAR dirigé contre le récepteur CD4 présent à la surface des cellules AITL malignes. Grâce à cette stratégie nous avons également pu augmenter la cytotoxicité des cellules CD8 et diminuer drastiquement la population de cellules CD4 malignes in vitro. 
Pour conclure, notre modèle AITL préclinique murin présente un phénotype symptomatique et cellulaire semblable à l’AITL humain et nous a permis de caractériser le métabolisme utilisé par les cellules tumorales. Nous avons pu cibler efficacement ces cellules grâce à des inhibiteurs métaboliques mais également par le biais de stratégies d’immunothérapie du type CAR.  

Mots Clefs :

Métabolisme, Lymphome T, GAPDH, AITL, CAR-T, Lipides