Nezli DOUMANDJI

Equipe de recherche

Contrôle de l'expression des gènes

Perturbateurs endocriniens œstrogéniques et cancer de la prostate : Développement d'un modèle in vitro pour l'étude des mécanismes d'action

Résumé :

Des enquêtes épidémiologiques et des études cliniques ont établi un lien entre les facteurs environnementaux auxquels nous sommes exposés en début de vie et des modifications épigénétiques, influençant la santé à long terme. D’après le paradigme de DOHaD (Developmental origins of health and disease), l'exposition périnatale est un facteur majeur de maladies chroniques, principalement lié à des mécanismes épigénétiques. Les perturbateurs endocriniens, présents dans divers produits du quotidien ainsi que dans l'air ambiant et auxquels nous sommes exposés de manière continue et chronique, représentent un facteur de risque non négligeable surtout en période périnatale. Le style de vie, à travers une alimentation déséquilibrée (par exemple régime riche en graisse) est un autre élément favorisant l’apparition de maladies chronique à l’âge adulte, dont le syndrome métabolique, obésité, certains cancers. Les perturbateurs endocriniens d’une part, une alimentation déséquilibrée d’autre part ont chacun été associés à un risque accru de cancer de la prostate chez les adultes. Toutefois, leur action conjointe n’a pas été évaluée. Cette exposition combinée (perturbateurs endocriniens, régime riche en graisse) représente pourtant une forme de style de vie dans les sociétés actuelles. Dans ce contexte, nous avons développé des modèles expérimentaux in vivo (exposition périnatale, observation des effets à l’âge adulte) et in vitro pour évaluer les effets sur la prostate.
Le modèle in vivo montre que la combinaison perturbateurs endocriniens + régime riche en graisse à des effets néfastes additifs sur la prostate adulte, avec des lésions de type atrophie inflammatoire chronique liées à une activation de l’inflammasome NLRP3.
Pour le modèle in vitro, nous avons évalué le rôle d’EZH2 dans les lignées LNCaP et les PC-3 sur l’expression de certains longs ARN non codants (PCA3, HOTAIR et EGOT). En effet, EZH2 fait partie d’un complexe régulant des marques épigénétiques et a été impliqué dans les lésions programmées par une exposition périnatale aux perturbateurs endocriniens. Les cellules LNCaP incubées avec un perturbateur endocrinien de type oestrogénique présentent une l'expression augmentée de PCA3, HOTAIR et EGOT, ce qui n’est pas le cas des cellules PC-3. Une inhibition d'EZH2 avec la molécule GSK343 inhibe l’augmentation de PCA3, HOTAIR et EGOT, suggérant un rôle central d'EZH2 dans leur régulation et une piste potentielle pour les mécanismes épigénétiques impliqués dans l’action de perturbateurs endocriniens de type oestrogénique.
En somme, en couplant des modèles in vivo et in vitro, cette étude met en évidence l'impact des expositions délétères (perturbateurs endocriniens de type oestrogénique, régime riche en graisse) et leurs effets sur la prostate. Les lésions et mécanismes identifiés, sont des éléments précurseurs dans la pathogénèse du cancer de la prostate.

Mots clefs : 

Cancer, prostate, perturbateurs endocriniens, épigénétique, oestrogène.