Séminaire du Dr. Feng Shao

Nous avons l'honneur d'accueillir le Dr Feng Shao, chercheur et directeur adjoint à l'Institut national des sciences biologiques (NIBS, Pékin, Chine) pour un séminaire. Feng est un chercheur exceptionnel qui travaille à l'interface entre les bactéries pathogènes et l'inflammation de l'hôte. Il nous parlera de son travail sur le lien entre l'immunité antitumorale, la mort cellulaire pyroptotique et le cancer.

Activation de l'immunité antitumorale par des signaux dérivés de bactéries : Pyroptose et au-delà

Résumé :

La pyroptose est une mort cellulaire pro-inflammatoire exécutée par les protéines formant des pores de la famille des gasdermines. Parmi cette famille, la gasdermine D (GSDMD) est clivée par la caspase-1 activée par l'inflammasome et par la caspase-11/4/5 activée par le LPS. Le clivage démasque le domaine formant un pore dans la GSDMD qui perfore la membrane plasmique. En utilisant une approche de biologie chimique bioorthogonale permettant une livraison contrôlée de gasdermine active dans les tumeurs chez les souris, nous avons constaté que la pyroptose de < 15 % des cellules tumorales pouvait éliminer la totalité du greffon de tumeur mammaire 4T1, ce qui n'était pas le cas chez les souris immunodéficientes ou lors de la déplétion des cellules T. La pyroptose stimule donc une immunité antitumorale puissante et efficace. Dans l'immunité antitumorale, les lymphocytes cytotoxiques s'appuient sur les granzymes pour tuer les cellules cibles. Nous avons découvert que les cellules tueuses naturelles et les lymphocytes T cytotoxiques tuent les cellules positives au GSDMB par pyroptose, médiée par le clivage du GSDMB par la granzyme A (GZMA). L'IFN-g augmente l'expression du GSDMB et favorise la pyroptose des cellules cancéreuses, y compris celle des cellules CAR-T/TCR-T. Ainsi, la pyroptose exécutée par la gasdermine sert de mécanisme de destruction des lymphocytes cytotoxiques et joue un rôle important dans l'immunothérapie du cancer. Nous avons récemment découvert un nouveau récepteur cytosolique de l'immunité innée, l'alpha-kinase 1 (ALPK1), qui reconnaît un métabolite bactérien, l'ADP-heptose. L'ALPK1 activée par l'ADP-heptose phosphoryle l'adaptateur TIFA, stimulant ainsi la signalisation NF-kB et la production de cytokines pro-inflammatoires. Je discuterai également de la fonction de l'axe ALPK1-TIFA dans l'immunité contre le cancer.

Publications représentatives :

1. Zhong X, Zeng H, Zhou Z, Su Y, Cheng H, Hou Y, She Y, Feng N, Wang J, Shao F#, and Ding J# (2023) Structural mechanisms for regulation of GSDMB pore-forming activity. Nature, 616, 598-605.(#corresponding authors)
2. Li Z, Liu W, Fu J, Cheng S, Xu Y, Wang Z, Liu X, Shi X, Liu Y, Qi X, Liu X#, Ding J, Shao F# (2021) Shigella evades intracellular LPS-induced pyroptosis by arginine ADP-riboxanation of caspase-11. Nature, 599, 290-295.
3. Zhou Z, He H, Wang K, Shi X, Wang Y, Su Y, Wang Y, Li D, Liu W, Zhang Y, Shen L, Han W, Shen L, Ding J, Shao F# (2020). La granzyme A des lymphocytes cytotoxiques clive le GSDMB pour déclencher la pyroptose dans les cellules cibles. Science, 368(6494):eaaz7548.
4. Wang Q, Wang Y, Ding J, Wang C, Zhou X, Gao W, Huang H, Shao F# & Liu Z# (2020) A bioorthogonal system reveals antitumour immune function of pyroptosis, Nature, 579, 421-426.
5. Wang K, Sun Q, Zhong X, Zeng M, Zeng H, Shi X, Li Z, Wang Y, Zhao Q, Shao F# et Ding J# (2020) Structural Mechanism for GSDMD Targeting by Autoprocessed Caspases in Pyroptosis, Cell, 180, 941-955.