Dr Christophe GIRARD

Equipe de recherche

Microenvironnement, Signalisation et Cancer

Mécanobiologie du mélanome cutané : rôle de la mécanotransduction dans la plasticité, la progression et la résistance thérapeutique

Résumé

Le mélanome cutané est le cancer de la peau le plus agressif. C’est un cancer très hétérogène qui fait preuve d’une grande plasticité, impactant sa progression et sa résistance thérapeutique. La prise en charge du mélanome métastatique a connu une véritable révolution au début des années 2010 avec l’arrivée des immunothérapies et des thérapies ciblant la voie de signalisation des MAP Kinase (MAPKi). Toutefois, l’émergence de résistances, résultant de mutations ou d’une reprogrammation du génome de la cellule tumorale, limite leur efficacité à long terme. Les cellules de mélanome peuvent basculer d’un état mélanocytaire différencié prolifératif à un état mésenchymateux dédifférencié invasif, en réponse à différents facteurs libérés dans le microenvironnement tumoral. Le microenvironnement tumoral est composé de diverses cellules non malignes et de la matrice extracellulaire (ECM), dont les propriétés biochimiques et mécaniques impactent la progression et la dissémination de divers cancers solides ainsi que leur réponse thérapeutique.
Durant les 10 dernières années, mes recherches ont principalement porté sur l’influence du dialogue mécanique établi entre le mélanome et son microenvironnement sur sa plasticité, son agressivité et sa résistance thérapeutique. En utilisant différents modèles de paires isogéniques de cellules de mélanome sensibles et résistantes aux thérapies ciblées et des modèles de matrices in vitro pour analyser leur réponse aux changements des propriétés mécaniques du microenvironnement, nous avons découvert que les cellules de mélanome qui développent une résistance non génétique aux MAPKi présentent une hypersensiblité aux changements de rigidité de la matrice extracellulaire, médiée par la contraction du cytosquelette d’actine et l’activation des mécanosenseurs YAP et MRTF. Ces cellules sont également capables de produire, d’assembler et de remodeler de façon autonome une ECM protectrice contre les thérapies ciblées. L'exposition à court terme de cellules de mélanome parentales sensibles aux MAPKi à des thérapies ciblées induit également une mécano-signalisation associée au dépôt et au remodelage d'une MEC fibrillaire in vitro et une rigidification de la tumeur in vivo. De façon originale, nous montrons que la normalisation de la rigidité tumorale renforce l'efficacité des thérapies ciblées par les MAP kinases et retarde la rechute des tumeurs. Enfin, nos résultats montrent que l’acquisition d’un phénotype mésenchymateux dédifférencié confère aux cellules de mélanome une addiction aux signaux mécaniques provenant du microenvironnement, ce qui favorise leur agressivité et leur résistance thérapeutique. Nous avons mis en évidence que ces effets dépendent de l'activation des récepteurs du collagène DDR1 et DDR2 et du mécanosenseur YAP via la réorganisation du cytosquelette d'actomyosine. Nos travaux apportent la preuve de principe que la prévention de la réponse stromale pro-fibrotique induite par les MAPK est une opportunité thérapeutique viable pour les patients sous thérapies ciblées. En outre, ils révèlent un nouveau rôle pour les récepteurs collagènes DDR dans mécanotrasduction et la progression du mélanome et dévoilent une nouvelle vulnérabilité des cellules tumorales dédifférenciées, qui pourrait conduire au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant le dialogue entre le mélanome et son microenvironnement.

Mots clés: 

mélanome, matrice extracellulaire, mécanotransduction, plasticité cellulaire, YAP, MRTF, Récepteurs à domaine discoïdine, resistance thérapeutique.