Dr Stéphan CLAVEL

Equipe de recherche

Cancer, Métabolisme et Environnement (CAMEEN)

Ubiquitination et signalisation cellulaire : de la biochimie du muscle à l'organoïde

Résumé

Dans les cellules, la quantité de chaque protéine est déterminée par le rapport entre son taux de synthèse et sa vitesse de dégradation. La régulation de la demi-vie des protéines est un enjeu cellulaire essentiel. En effet, de nombreuses protéines à demi-vie courte exercent des fonctions régulatrices (facteurs de transcription, contrôleurs du cycle cellulaire, récepteurs) qui permettent d’ajuster le fonctionnement cellulaire en fonction des stimuli environnementaux. Dans les cellules eucaryotes, deux voies principales assurent la dégradation des protéines ; la voie ubiquitine-protéasome et la protéolyse lysosomale. Alors que la voie lysosomale assure la dégradation des protéines internalisées par endocytose et de la dégradation des organites cellulaires, le système ubiquitine-protéasome constitue la principale voie de dégradation sélective des protéines. La voie ubiquitine-protéasome est un processus séquentiel au cours duquel des molécules d’ubiquitine se fixent sur les protéines « cible ». Les protéines poly-ubiquitinées sont ensuite reconnues puis dégradées par un complexe enzymatique multi-catalytique appelé protéasome. Durant mon parcours, j’ai tout d’abord étudié les effets de paramètres environnementaux (exercice et acides gras polyinsaturés) sur la composition en sous-unités et les activités protéolytiques du protéasome dans le muscle squelettique. Puis, je me suis ensuite orienté vers l’étude de la régulation de l’ubiquitination des protéines dans les cellules musculaires. J’ai ainsi pu démontrer le rôle des stress kinases sur la régulation transcriptionnelle de la voie ubiquitine-protéasome dans l’atrophie musculaire. J’ai ensuite entrepris la caractérisation fonctionnelle d’une « ubiquitin like » protéine appelée UBTD1. Ces travaux ont permis de montrer qu’UBTD1, par le biais du processus d’ubiquitination, régule la principale voie cellulaire de transduction des signaux mécaniques (YAP) ainsi que la signalisation du récepteur à l’EGF. Actuellement, je poursuis la caractérisation d’UBTD1 et développe des projets scientifiques qui visent à mieux comprendre comment les signaux mécaniques contrôlent la prolifération des cellules souches adultes notamment par le biais de la régulation des voies de synthèse des acides nucléiques. Parallèlement, en utilisant l'"organoïde" comme modèle, je développe des méthodes et des outils afin de tester in-vitro la cytotoxicité de composés chimiques.

Mots clés :

Ubiquitine, protéasome, organoïde, signalisation, mécanobiologie, cellules souches adultes.