Céline PISIBON

Equipe de recherche

Biologie et pathologies des mélanocytes : de la pigmentation au mélanome

Etude du rôle de CtBP1/2 dans la résistance des mélanomes aux thérapies ciblées et aux immunothérapies

Résumé :

Malgré les avancées considérables apportées par les thérapies ciblées et les immunothérapies, 50% des patients atteints de mélanome cutané métastatique sont ou deviennent résistants aux traitements. Le défi actuel est de trouver de nouvelles approches thérapeutiques pour prévenir ou surmonter ces résistances. Dans les cas de résistance non génétique, la plasticité des cellules de mélanome permet une dédifférenciation et une reprogrammation transcriptionnelle et épigénétique. Ces altérations épigénétiques peuvent s’expliquer par la régulation des complexes de remodelage de la chromatine qui seraient adressés à des endroits précis du génome, via des interactions spécifiques avec des facteurs de transcription interagissant avec leurs séquences cibles. Dans ce travail de thèse, nous avons étudié l’implication des corépresseurs transcriptionnels CtBP1 et CtBP2 dans la résistance des cellules de mélanome aux thérapies ciblées. L’inhibition génétique ou pharmacologique de CtBP1/2 permet une re-sensibilisation des cellules de mélanome résistantes aux thérapies ciblées. D’un point de vue phénotypique, cette re-sensibilisation est associée à la modulation de voies métaboliques qui pourraient être ciblées pharmacologiquement pour améliorer les traitements. Mes travaux ont également permis l’identification, dans les cellules de mélanome, de partenaires de CtBP1/2, dont l’inhibition permet également de resensibiliser les cellules de mélanome résistantes aux thérapies ciblées. L’ensemble de nos résultats démontre donc l’importance de CtBP1/2 dans la résistance des cellules de mélanome aux thérapies ciblées. Le ciblage de CtBP1/2, de leurs partenaires ou de leurs cibles transcriptionnelles pourrait constituer une stratégie thérapeutique rationnelle pour surmonter les résistances du mélanome métastatique aux thérapies existantes.

Mots clefs : 

Mélanome cutané ; épigénétique ; résistance aux thérapies