Juan Antonio GARCIA SANCHEZ

Equipe de recherche

Virulence microbienne et signalisation inflammatoire (VIRINFLAM)

Role de l'ubiquitine et les protéines ubiquitin-like dans la régulation de la signalisation et la réponse immunitaire dépendantes de la voie HLH-30/TFEB-TFE3

Résumé :

Grâce au modèle Caenorhabditis elegans, le facteur de transcription HLH-30/TFEB a été identifié comme un acteur majeur et conservé de la réponse immunitaire au cours de l’infection par Staphylococcus aureus. L'ubiquitination est une modification posttraductionnelle conservée au cours de l’évolution qui est impliquée dans la régulation des nombreux processus physiologiques, incluant l'immunité innée. Ma thèse porte sur l'étude du rôle de l’ubiquitination dans la réponse de l’hôte dépendante de la voie HLH- 30/TFEB, par l’identification et la caractérisation des enzymes ubiquitine-ligases (E3s) et déubiquitinases (DUBs) régulant la signalisation en amont d’HLH-30/TFEB et la réponse immunitaire dépendante d’HLH-30. Dans une première partie de ma thèse, j’ai pu mettre en place une souche rapportrice de l’activité d’HLH-30 qui m’a permis d’identifier par crible RNAi les enzymes E3 WWP-1 et DUB USP- 5. J’ai montré que WWP-1 et USP-5 régulent tous les deux la réponse transcriptionelle dépendante d’HLH-30 et la survie des animaux au cours de l’infection. J’ai observé que WWP-1 est exprimée majoritairement dans les cellules intestinales, où elle régule de façon autonome cellulaire les niveaux protéiques d’HLH-30 tandis que USP-5 semble réguler le trafic noyaucytoplasme d’HLH-30 et que son rôle n’est pas limité à l’intestin. Dans une seconde partie de ma thèse, j’ai pu identifier la sous-unité E3-F-box FBXL-1 comme étant induite au cours de l’infection via HLH-30 et que son expression est requise spécifiquement dans la défense de l’hôte contre S. aureus sans être impliquée dans la réponse au stress protéostatique induit le choc thermique. L’ensemble de ce travail a permis de révéler l’importance de l’ubiquitination dans la défense de l’hôte dépendante de la voie HLH-30/TFEB.

Mots clés :

Immunité innée ; ubiquitination ; C. elegans ; signalisation ; HLH-30 ; TFEB