Manon BOURINET

Equipe de recherche

 Maladies chroniques du foie associées à l'obésité et l'alcool

Contribution des cellules innées lymphoïdes NKp46+ et régulation de leurs fonctions par CD44 au cours de la stéatohépatite métabolique

Résumé :

La maladie hépatique stéatotique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) est l’une des principales causes de maladies chroniques du foie avec une prévalence mondiale de 33% en 2022. La MASLD regroupe un spectre de lésions hépatiques allant de la stéatose, (accumulation de lipides dans les hépatocytes) vers la stéatohépatite associée au métabolisme (MASH), caractérisée par une inflammation et une mort hépatocytaire. La MASH est la forme évolutive de la maladie qui peut progresser vers des stades plus sévères comme la fibrose/ cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. Des acteurs intrahépatiques (cellules immunitaires) et extrahépatiques (tissu adipeux et intestin) contribuent au développement de la MASLD. Actuellement, il n’existe pas/ou peu de thérapies efficaces, ni de biomarqueurs pour traiter ou prévenir la MASLD. Une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques représente un enjeu majeur pour la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques.

Les cellules innées lymphoïdes (ILC) regroupent un ensemble de 5 populations cellulaires.  Parmi elles, les cellules natural killer (NK) et les ILC1 auxiliaires représentent l’une des premières lignes de défense de l’organisme. De nombreuses études ont mis en évidence la contribution des ILC dans le développement des maladies métaboliques (obésité, diabète, MASLD) en régulant l’inflammation au sein des tissus cibles : tissu adipeux, foie, intestin. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés au ciblage des cellules NK/ILC1 au cours de la MASLD car ces cellules sont impliquées dans la mise en place et/ou la résolution des processus inflammatoires, fibrotiques et tumoraux. Nous avons porté notre attention sur la glycoprotéine de surface CD44 connue pour ses rôles dans les interactions, l’adhésion, la migration et l’activation cellulaire. Notre équipe a mis en évidence un rôle clé de CD44 dans la progression de la MASH en permettant aux macrophages d’acquérir un phénotype pro-inflammatoire. Afin de mieux comprendre le rôle des cellules NK/ILC1 et de CD44 dans les complications hépatiques de l’obésité, nous avons généré un modèle murin d’invalidation spécifique de CD44 au sein des cellules NK et ILC1 (souris NKp46+iCre CD44flox). Ainsi, les objectifs de ma thèse ont été d’évaluer : i) l’impact de l’invalidation spécifique de CD44 au sein des ILC NKp46+ sur le développement de la MASLD et sur la dynamique des cellules NK /ILC1 dans deux modèles alimentaires inducteurs de MASH/MASLD (régime déficient en choline et méthionine, régime occidental) ; ii) l’impact de l’invalidation spécifique de CD44 sur les fonctions des cellules NK et ILC1; iii) le métabolisme des cellules NK invalidées pour CD44. Les résultats obtenus ont permis de mettre en évidence une corrélation entre le nombre de cellules NK/ILC1 hépatiques avec la souffrance hépatocytaire au cours de la MASH. De plus, l’invalidation spécifique de CD44 au sein des cellules NK/ILC1 régule leur proportion et conduit à une aggravation de la souffrance hépatique, de l’inflammation et de la fibrose. La gravité de ces lésions est notamment associée à une augmentation de la perméabilité intestinale. L’activation des cellules NK hépatiques déficientes pour CD44 par le LPS induit une augmentation de leur capacité glycolytique, de l’expression/sécrétion de cytokines inflammatoires et favorise également la production de médiateurs inflammatoires par les hépatocytes. Mes travaux de thèse suggèrent que CD44 est un régulateur d’une partie des fonctions des cellules NK hépatiques et son absence au sein de ces cellules contribue au développement de la maladie. Notre étude permet de mieux comprendre la physiopathologie de la MALSD et suggère que le ciblage des fonctions des cellules NK représente un axe d’étude pour le développement d’approches thérapeutiques pour prévenir/traiter les complications hépatiques associées à l’obésité.

Mots clefs : 

Cellules innées lymphoïdes, cellules NK, ILC1, foie, MASH, métabolisme